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禽病的新特点及其防治对策和用药安全
  

1、 禽病的新特点

养禽业在我国畜牧业中占据了重要位置, 随着禽类产品在国内和国际市场上需求的增大和集约化养殖技术的逐渐成熟, 禽类养殖场的数量和规模都不断扩大, 同时, 这也给禽病的发生和迅速传播提供了条件。禽病仍然是危害养禽业的健康发展、威胁食品安全的重要制约因素。近年来, 高致病性禽流感的大面积暴发引起了人们的重视, 也使群众的公共卫生意识得到了提高。据不完全统计,目前对养禽业构成威胁的疫病有80多种, 涉及传染病(细菌、病毒、寄生虫等引起)、营养代谢病和中毒性疾病等。其中以传染病最多, 造成危害最大, 约占禽病总数的75%以上, 我国每年因各类禽病导致家禽死亡率高达15%~20%。


1.1 细菌性疾病的新特点

由于家禽集约化饲养密度大, 卫生管理条件差等原因, 使大肠杆菌病、沙门氏菌病、葡萄球菌病、绿脓杆菌病、支原体病、鸭疫里默氏杆菌病等引起的家禽发病率和死亡率增加。由于滥用药物和在饲料中不适当的添加抗生素, 致使一些致病菌产生了严重的耐药性。耐药菌株的产生和耐药性的转移, 导致细菌性疾病的治疗难度加大。王红宁等在2004—2007年间从我国24 个省市规模化养鸡场分离出300 株大肠杆菌, 用常用的17种药物检测其耐药性, 药物敏感试验结果显示: 几乎所有的菌株均出现不同程度的耐药性, 多数菌株呈现多重耐药, 甚至检测出对17 种药物全部耐受的菌株。这种耐药菌一旦在集约化养殖场中传播, 将出现无药可用的可怕局面, 如果细菌传染给人, 后果不堪设想。为了健康养禽和食品安全, 必须高度重视对细菌耐药性的检测控制和用药安全。


1.2 病毒性疾病的新特点

国内外家禽贸易的不断发展, 增加了新疾病发生和传播机会; 病毒性疾病的病原血清型和亚型的复杂多变以及病毒毒力的增强, 使单一疫苗接种常常不能有效保护,如禽流感、禽传染性支气管炎病毒的变异、禽传染性法氏囊病毒和马立克氏病病毒超强、超超强毒株的出现常有免疫失败发生;一些疾病在免疫状态下出现非典型病例, 这使得临床症状变得更加复杂多变, 加大了准确诊断的难度; 免疫抑制性疾病的存在影响疫苗免疫效果及药物疗效, 如:禽传染性法氏囊病、禽马立克氏病、网状内皮增生症、传染性贫血、鸡的J 型白血病等, 这些疾病造成家禽的免疫抑制和免疫力低下, 使家禽对条件致病性细菌和“条件致病性病毒”易感性增强及疫苗免疫的失败。目前禽病的发生常常是多病原的混合感染和继发感染, 包括: 细菌性禽病的混合感染( 如:鸡大肠杆菌病与沙门氏菌病混合感染) ; 病毒性禽病与细菌性禽病混合感染( 如: 新城疫与大肠杆菌病、新城疫与沙门氏菌病混合感染) ; 病毒性禽病混合感染( 如: 禽流感与新城疫、鸡法氏囊病与新城疫、新城疫与传染性支气管炎、雏番鸭细小病毒病与小鹅瘟) 等等。


2 、禽病防治对

由于目前细菌性疾病、病毒性疾病的新特点和多病原的混合感染和继发感染等问题, 使得只靠用药不能起到有效防治疾病的作用, 必须有“ 养重于防, 防重于治”的思想, 有“ 预防为主、准确诊断、针对防疫、重视环境”的禽病防治理念。

“预防为主”必须以生物安全体系的建立为基础。如: 实行整场全进全出, 不同批次之间要有一定的空舍时间, 进禽要进行隔离2周, 同时做血清学检查, 尽量减少应激因素, 制定科学的免疫程序( 根据抗体监测结果对每一批次的免疫程序进行调整) ; 生产区同生活行政区要严格分开, 将种禽、商品禽、孵化、饲料生产、屠宰加工等环节安排在不同的地方; 尽量控制和消灭鼠及昆虫, 加强环境参数监测、饲料和饮水质量监测, 加强卫生消毒工作, 加强废弃物和死淘家禽的无害化处理等。重视推行养禽生产过程的HACCP ( Hazard Analysis CriticalControl Point 危害分析与关键控制点) 应用。禽类生产的危害性因素主要有传染病、环境污染、饲料的安全等等, 控制这些危害的关键控制点, 以确保能够消除或降低禽类生产的危害, 保证养禽业的稳定迅速发展。目前, HACCP安全保证体系已经在美国、欧盟各国、加拿大、日本、澳大利亚等主要发达国家中广泛应用, 各国不仅在本国企业中采用, 而且还通过立法的形式对本国和出口到本国的外国企业强制实行HACCP 体系。我国养禽企业生产过程中HACCP 的建立和认证工作还有待进一步推广和加强。


3 、用药安全

3.1 加强投入药品的管理

尽管国家相关部门制定了严格的兽药和饲料添加剂的规章制度, 但是实际生产中的落实情况不甚理想。个别地方和企业对这些规章制度的了解不全面, 不遵守休药期规定、超量使用或非法使用违禁药品, 导致畜禽类食品中兽药及其代谢产物的残留超标。兽药残留引起食物中毒的事件时有报道, 出口的畜禽产品因违规使用抗生素遭到禁止的事件时有发生。动物产品中兽药及其代谢产物残留已经严重地危害到人类健康。

国家相关部门会及时公布和更新我国及出口到欧盟、美国、日本等国家的食品动物禁用抗生素的种类, 如: 2007 年中国农业部动物食品禁用的抗生素及其它化合物清单; 2007 年欧盟禁用的兽药及其它化合物清单; 2007 年日本对动物性食品重点监控的兽药其它化合物清单; 2007 年美国禁用的兽药及其它化合物清单等。各生产企业应及时了解和更新相关信息, 加强宣传和管理, 严格实行兽药标签法, 禁止投入禁用药品。


3.2 进行耐药性检测和控制技术研究

3.2.1 改进病原菌耐药性检测方法传统的药敏检测方法主要有药敏纸片扩散法( K- B 法) 、最小抑菌浓度法( MIC 法) 、E- test法等。常规方法虽简便, 但耗时长, 且不能探明耐药性的传播及流行趋势。随着检测样品对检测方法的快速性、准确性、灵敏性和便捷性要求的不断提高, 传统的药敏检测方法已经不能满足兽医临床的需要。王红宁等根据以上情况, 在2006—2007 年应用以多重PCR 为核心的分子生物学技术分别研制出了氨基糖苷类药物耐药基因四重PCR 检测试剂盒、磺胺类药物耐药基因三重PCR检测试剂盒、四环素类药物三重PCR 检测试剂盒、氯霉素类药物耐药基因三重PCR 检测试剂盒,已申报国家发明专利。这些试剂用于细菌耐药性检测, 将检测时间从传统方法的56 h 减少到3~5 h。为科学、快速指导临床用药提供了新的方法和手段。

3.2.2 广泛开展耐药性调查采用常规检测方法和PCR 技术等分子生物学检测方法, 我国沈建忠、吴聪明、杨汉春、陈杖榴、王红宁、焦新安、宋立等在2000—2007年对各地的细菌耐药性进行了调查, 这些结果为各地正确选用药物提供了科学依据。目前该项工作在国家“十一五”科技支撑计划的资助下仍在不断开展。

3.2.3 研究细菌耐药性产生的机理、研制病原菌耐药性阻断剂目前对细菌的耐药机理的研究已成为国内外热点, 采用分子生物学技术、蛋白组学技术, 对细菌耐药基因及其功能进行研究取得了大幅进展, 在充分了解病原菌耐药机理的基础上, 应用现代分子生物学、免疫学和组合化学等技术研制开发抗菌药物耐药性阻断剂, 如: Grkovic 、Sulavik 等(2002)对大肠杆菌、沙门氏菌外排泵蛋白TolC 阻断剂的研究, 以病原微生物多重耐药基因的mRNA 序列为靶点, 设计特异性反义寡核苷酸链, 从而阻断病原生物耐药性的产生; Fong(2005)等以产β-内酰胺、氨基糖苷类等抗生素钝化、灭活酶的病原菌为研究对象,采用基因工程技术和蛋白质组学, 克隆、表达病原菌抗生素钝化酶( 灭活酶) 基因, 并根据钝化、灭活酶的生理生化特性和结构特点, 研发抗生素钝化酶、灭活酶抑制剂。对细菌耐药机理的研究和突破, 是控制耐药性的关键。


3.3 筛选安全、高效抗菌药物

近年来, 随着人们对养殖业高效、安全、环保的要求日益增强, 过去常用的磺胺类、氯霉素等毒性较大的抗菌药物已被许多国家和地区禁止在畜禽生产中使用, 禁止在畜禽生产中使用的兽药的种类越来越多, 研究开发更加安全高效的新兽药, 应畜牧业发展之急需, 符合国内外对畜禽产品的质量要求。开展新药的原始创新研究, 是重点发展的方向,但新药的研究周期较长, 往往不能解决生产急需。目前大量的研究表明, 复方制剂的用量小, 效果优于单药, 根据病原菌的耐药谱系调查结果, 筛选现有安全、高效抗菌原料药物, 研究开发安全、高效的新型复方抗菌制剂, 申报新兽药证书, 已成为各研究单位和兽药生产企业不断的工作目标。各养禽生产企业, 特别是大型养禽生产企业在进行药物选用时,应以细菌的药敏实验结果为依据, 根据成本计算和产品安全的评价结果选用抗菌药物, 在药物使用一定时间后又根据药敏实验结果进行更换和调整, 在养禽生产企业( 养殖户) 中把开展药敏实验筛选安全、高效抗菌药物和抗体监测工作放在同等重要地位,使用药安全的水平大大提高。


3.4 制定用药规范

按照《中国兽药典》《食品动物禁用的兽药及其它化合物清单》《无公害畜产品—生猪饲养兽药使用准则》《动物性食品中兽药的最高残留限量》等标准, 制定规模化养禽场安全用药规范在保证禽产品安全上具有十分重要的作用。柳忠言(2002)主编《兽医临床症状鉴别诊疗技术标准与处方用药规范实用手册》阐述了兽医临床的用药选择及动物产品中兽药残留检测标准等。王红宁等( 2004) 通过对规模化鸡场分离菌耐药性监测研究, 选择针对性强、敏感性高的抗菌药物, 制定科学合理的用药规范。根据适应症、确定剂量和疗程, 避免剂量过大造成的药物浪费和毒性反应, 注意剂量不足而导致病情迁延、转为慢性、复发及抗原耐药性的产生。严格掌握抗菌药物的局部用药、预防用药和联合用药, 避免滥用, 严格规定休药期。制定用药规范, 是用药安全的保证, 对有效减少抗菌药物在产品中的残留, 保证禽产品安全有重要意义。建议各养禽企业和养殖户积极与研究单位合作制定出合理的用药规范。


3.5 研究开发抗生素替代品

细菌性疾病的针对性疫苗的研究和应用可以减少抗生素的使用。国家在“十一五”仍支持对细菌常规疫苗和基因工程疫苗的研究和应用, 根据分离鉴定的本地( 场) 菌株为规模化养禽场研制系列针对性疫苗, 可以有效减少细菌性疾病的发生和流行, 减少抗生素的用量。

抗菌肽广泛分布于细菌、昆虫、植物、两栖动物、哺乳动物( 包括人) , 广谱杀菌、抑病毒、抑杀肿瘤细胞等活性, 具有无毒副作用、无残留、无致细菌耐药性等优点,抗菌肽基因工程的研究为该产品的应用提供了可能,如恽冬杰等(2006)系统研究了几种微生物来源的新抗菌肽; 尹丽莉等(2006)对抗菌肽基因的功能进行了相关研究; 陈晓生等(2006)阐述了抗菌肽在推动当前养禽生产安全体系建设过程中的优势。随着抗菌肽的作用机制及其基因表达调控机制认识的不断深入, 抗菌肽在替代和减少抗生素使用方面, 具有极其广阔的开发应用前景。植物提取物有天然性、无毒副作用、无抗药性等优点, 具有抗病毒、抗细菌、提高机体免疫力及抗应激等多种功能。降低提取成本, 弄清有效成分, 来自天然的植物提取物将在替代抗生素方面发挥重要的作用。噬菌体制剂与抗生素相比具有独特的优势: 疗效随宿主菌的增殖而增强, 无耐药性问题, 无药物残留, 毒副作用小, 生产容易,价格低廉。

世界各国正在进行噬菌体制剂的研制, 并开始将噬菌体制剂用于防治细菌性疾病。研究表明有机酸在日粮中的作用类似于抗生素, 能显著降低仔猪的腹泻率。柠檬酸、丙酸、延胡索酸、甲酸和磷酸等多种酸化剂都具有降低胃内容物pH 值,提高断奶仔猪生产性能的作用。柠檬酸和延胡索酸是目前常用的酸化剂。低聚糖能促进机体肠道内有益菌增殖,抑制有害菌的生长; 提高动物的抗病能力;结合、吸收外源性病原菌; 低聚糖通过充当免疫刺激的辅助因子发挥作用。活菌制剂能有效补充动物消化道内有益微生物, 改善消化道菌群平衡, 迅速提高机体抗病能力、代谢能力以及饲料吸收利用能力, 从而达到防治消化道疾病和促进生长的作用, 在防治禽类消化道疾病方面有可能减少抗生素的使用。

安全、高效的抗生素替代品(疫苗、抗菌肽、植物提取物、噬菌体制剂、有机酸、活菌制剂等)的研究和应用, 可以减少抗生素的使用, 为安全用药提供新的技术基础。建议各养禽企业和养殖户与研究单位共同关注。


3.6 开展动物产品兽药残留检测及安全控制技术研究

国家“ 十一五”支撑计划“ 食品安全专项”中把“动物产品兽药残留安全控制技术研究”作为一个重要课题研究。新的兽药残留检测技术、检测试剂盒、试纸条的研究开发, 为产品安全把关。特别是采用现代分析技术和代谢组学方法检测常用兽药在食品动物体内及毛发、排泄物中的原药及代谢物残留情况, 建立残留标示物在活体动物毛发及排泄物中变化规律模型, 预测食品动物体内药物残留情况, 为监测活体动物在生产过程中的兽药残留提供了新的技术基础。为安全用药、控制禽产品兽药残留提供新的技术保证。


4 、结语

由于目前细菌性疾病、病毒性疾病的新特点和多病原的混合感染和继发感染等问题, 使得只靠用药不能有效防治疾病, 必须有“养重于防, 防重于治”的思想, 有“ 预防为主、准确诊断、针对防疫、重视环境”的禽病防治理念。生物安全体系的建立、养殖过程中HACCP 的建立与应用、加强投入药品的管理。进行耐药性检测和控制技术研究, 筛选安全、高效抗菌药物, 制定用药规范, 研究开发抗生素替代品、开展动物产品兽药残留检测及安全控制技术研究等新技术的集成和应用, 对保证禽病用药安全和产品安全有重要意义。

专家介绍
王红宁 

作者介绍:王红宁:教授,博士生导师,技术中心兽用药品创新团队技术专家。在禽传染性变型)综合防治,猪、鸡病原菌耐药性检测及安全高支气管炎(新效新兽药研发方面给予公司技术支持。

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