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新型广谱抗菌药— 氟苯尼考
  

氟苯尼考 ( Florfenico l) ,化学名称: D(+ ) -苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇 ,是一种化学合成的氯霉素类广谱抗菌药物 ,其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛 ,特别是无潜在致再生障碍性贫血作用 ,相对比较安全。目前已在日本、挪威、法国、英国、奥地利、墨西哥和西班牙等国注册 ,并用于治疗鱼类、牛和猪的细菌性疾病。 本文就国外对该药的药理、药效、安全性及环境污染等方面的研究情况予以综述。

1、药理学

1.1 药物作用机理 

氟苯尼考是甲砜霉素 ( Thiamphenicol)的单氟衍生物,作用机理及抗菌谱同甲砜霉素和氯霉素 ( Chlo ramphenico l) ,能抑制细菌 70S核糖体 ,与 50S亚基结合 ,抑制肽酰基转移酶 ,从而抑制肽链的延伸 ,干扰细菌蛋白质的合成 ,因而对 G+ 和 G-菌均有抑制作用。

甲砜霉素和氯霉素耐药菌菌株通常会产生质粒中介的乙酰转移酶 ( Acetyl-tra nsferase) ,该酶能够使甲砜霉素和氯霉素的 α-甲基位上的 -O H发生乙酰化应 ,并因此失去药理活性。而氟苯尼考则因 α-甲基上的 -O H被 -F取代 ,不会受乙酰转移酶的破坏 ,所以对甲砜霉素和氯霉素耐药的菌株仍对氟苯尼考敏感。

1.2 药物动力学 

氟苯尼考在动物胃肠道内吸收良好。 猪经胃管灌喂 100 ml加药的水 (氟苯尼考给药剂量为 5 mg /kg BW )后 1 h,血药浓度即达 2. 25 μg /ml,是甲砜霉素的 3倍多; 鱼经口投药 (氟苯尼考给药剂量为 10 mg /kg )后 3 h,所有组织器官中有很高浓度氟苯尼考 ,到给药后 10. 3h,血药浓度达到峰值 4. 0μg /ml。 鱼、鸡、马和牛静脉注射的半衰期分别为 12. 2 h、 173 min、 1. 8±0. 9 h 和 159 min(药代动力学参数见表 1)。 氟苯尼考在动物体内主要代 谢产物是 Florfenicolamine和 Florfenico lalcohol。 氟苯尼考及代谢物主要经尿和胆汁排泄 ,仅少量经粪便排出。

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氟苯尼考在动物体内呈全身性分布 ,但各组织器官药物浓度不同。 血液和肌肉中药物浓度相近 ,脑中药物浓度较低 ,这表明分布时存在着血脑屏障。在肾和眼球脉络膜中有蓄积作用 ,说明氟苯尼考及其代谢物可能与黑色素结合。

由于氟苯尼考在动物肾和肺组织中的浓度很高 ,因此可较好地用于防治畜禽呼吸道和泌尿道感染。

2、药效学

2.1 最小抑菌浓度 

氟苯尼考系广谱抗菌药物 ,对 G+ 和 G- 菌均有抑制作用。 通过体外抗菌试验 ,确定了氟苯尼考对鱼的 Edwa rdsiella tarda、Vibrio a ng uillarum、 Eromonas hy bro fila和 Pasteurellapisicida,牛的溶血巴氏杆菌 ( Pasteurellahaemoly tica )、多杀巴氏杆菌 ( Pasteurella multocida)和Haemophilus somnus以及猪的胸膜肺炎放线杆菌 ( 1血清型和 2血清型 )等数种病原菌菌株的最小抑菌浓度 (表 2、 3、 4)。

结果表明 ,氟苯尼考的各个最小抑菌浓度均明显低于甲砜霉素、土霉素、磺胺药等 ,各种病原菌对氟苯尼考都有高度的敏感性 ,而且这些病原菌对氯霉素和羟氨苄青素耐药或快速产生耐药性。

2.2 药效试验

2.2.1 鱼 

将 Edwa rdsiella ta rda E-12 株 ,经BHI琼脂培养基培养 ,培养菌置于生理盐水中 ,制成在波长 540nm处的透光率为 60% 的菌液 ,取0. 2 mL注射到体重为 45 g的鳝鱼的背部肌肉中 ,人工感染。 感染的同时 ,按照 25 mg /kg剂量经口一次性投药氟苯尼考。 氯霉素、土霉素 ( 50mg /kg )做对照。 水温 25℃ ,观察 10 d,试验结果如表 5。

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2. 2.2 牛 

氟苯尼考注射剂可用于各种年龄肉牛呼吸系统细菌性疾病的治疗 , 给药剂量为20mg /kg BW,两次给药间隔 48 h。在欧洲一项临床试验中 , 263头 3~ 9月龄患呼吸系统疾病的牛 ,治疗前以拭子法分离到 68株巴氏杆菌 ,全部对氟甲砜霉素敏感 ,而其中有 29和 22株对氯霉素和羟氨苄青霉素有耐药性。 氟苯尼考的临床治愈率为 85% ,而羟氨苄青霉素仅为 50%。

2.2.3 猪 

8~ 13 kg仔猪人工感染胸膜肺炎放线杆菌 (血清Ⅰ 型 ) ,接种前 5 d至接种后 7 d,连续混饲氟苯尼考 ( 50mg /kg ) ,甲砜霉素 ( 200mg /kg )做对照。 临床症状、肺病变计分、日增重、血清学试验等显示 ,混饲 50mg /kg氟苯尼考可完全阻止胸膜肺炎放线杆菌的存活和繁殖 ,且效果优于甲砜霉素 ( 200mg /kg )。

3、安全性试验 (体外 )

Paa pe进行了氟苯尼考、氯霉素及甲砜霉素对牛多核中性白细胞的吞噬功能、化学荧光活性及形态学影响试验 ,药物设高、中、低 ( 4000、 2000、10μg /ml)三种浓度剂量。 氯霉素在高、中浓度时能抑制中性白细胞的吞噬功能 ,高浓度时能抑制中性白细胞的吞噬功能 ,阻断白细胞的化学荧光活性。 氟苯尼考和甲砜霉素则无上述作用。 扫描电镜观察 ,中性白细胞形态改变百分率 ,氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考分别为 94%、 32% 、 67%。 表明氟苯尼考不改变中性白细胞的功能 ,其对中性白细胞形态的影响程度比氯霉素低。

引起再生障碍性贫血是氯霉素的不良反应之一 ,氟苯尼考因结构中无 P-位硝基而无潜在致再生障碍性贫血的可能。

研究结果表明,氟苯尼考没有致畸、致癌和致突变作用。 氟苯尼考不会引起染色体结构或数量上的畸变;在 S9激活系统存在条件下,不会导致小鼠淋巴瘤 L5178Y细胞内 TK位点发生突变;在急性或亚急性给药条件下,不会诱发骨髓细胞染色体畸变;通过检查微核,也未发现有致突变作用。 但是,繁殖毒性试验结果表明,氟苯尼考具有胚胎毒性,使 F1代雄性大鼠附睾重量明显减轻, F2幼仔的哺乳指标降低,存活率也较低,因此建议妊娠动物禁用。

4、环境污染

在养殖业中 ,人们为防治细菌病 ,使用了大量的抗生素 ,这些抗生素经动物粪便或其它途径 ,如过剩的加药饲 (饵 )料而进入环境中 ,对生态及人类健康造成不良影响。

通过一项“海底沉积物中氟苯尼考等抗生素的残留检测”试验 ,结果表明 ,氟苯尼考在海底沉积物中降解较快 ,表层药物半衰期为 1. 7 d,远低于土霉素、奥索利酸、磺胺及甲氧苄氨嘧啶等药物。 另外 ,氟苯尼考在动物体内的吸收较好 ,生物利用度较高 ( 96. 5% ) , M ICs普通较小 ,所以临床用药剂量少 ,随动物粪便排泄至环境中的药量较少 ,对环境影响也小。

总之 ,各项药理、毒理及临床等试验结果表明 ,氟苯尼考用药剂量小 ,毒性低 ,对环境污染小 ,抗菌谱广 ,尤其是常用抗菌药的耐药菌株仍对其敏感。 因此 ,氟苯尼考的研制与生产 ,不仅丰富了国内抗菌剂的种类 ,也是对水产养殖业和畜牧业的一大贡献。

专家介绍
李秀波 

作者介绍:基础兽医学博士,副研究员,主要从事新兽药及饲料添加剂的研发工作,兼任中国第四届兽药典委员会委员、中国兽药审评委员会专家。获国家二类新兽药证书3个,获国家发明专利3项,起草兽药国家标准3项。熟练掌握日、英两门外语,参加了2010年版《中国兽药典》的编写工作和我国首部英文版《中国兽药典》的编译工作,主译《日本饲料法规》(90万字)一部,在国内外发表论文30余篇。

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