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猪瘟病毒分子流行病学信息系统的建立与应用
  

【目的】加强对猪瘟(CSF)流行病学信息的统一管理,随时掌握全球 CSF 数据,分析 CSF 传播来源,进行疫情预测预报。【方法】将猪瘟流行病学信息数据与数据库技术、GIS 技术、生物信息学技术相结合。采用 ArcGISDesktop、ArcMapObjects、Delphi 和 DNAStar 6.0 等软件工具,在中国数字地图空间数据的支持下,建立了猪瘟流行病学信息系统,并命名为 CSFinfo。【结果】该系统包含 754 株中国流行毒株、554 株中国 CSFV E2 基因序列和欧盟 CSF 参考实验室数据库的 642 株 CSFV E2 基因序列,使中国成为继德国之后第二个拥有这种数据库的国家。【结论】CSFinfo 可方便、快捷地对某地某时的 CSF 疫情进行查询,分析疫病发生规律;由于 CSFinfo 含有DNAStar6.0 序列分析软件,可实现空间数据与基因序列分析应用的完整结合,是该系统的一大创新。CSFinfo 的建立对 CSF 流行病学监测提供了必要的技术支持,提高了对 CSFV 流行毒株总体分布、疫情发生发展趋势提供科学的统计分析手段,为政府 CSF 防控提供可靠的疫情资料具有十分重要的意义。

引言:

【研究意义】猪瘟(classical swine fever,CSF)是由猪瘟病毒(classical swine fever virus,CSFV)引起猪的高度致死性、接触性传染病,是世界粮农组织和各国政府密切关注的主要传染病,也是 OIE 规定必须报告的动物疫病之一。近 10 多年,在多个国家重大项目资助下,军事医学科学院军事兽医研究所与中国兽医药品监察所开展了全国范围内 CSFV 流行病学和分子流行病学研究,第一次大范围地开展了中国CSFV 分子流行病学调查研究,绘制了遗传衍化关系及其遗传多态性分布图,弄清了中国 CSFV 的遗传衍化背景,共收集和保存全国所有 31 个省(市、自治区)CSF 病料 754 份,收集年代为 1979—2012 年,历时 33 年,覆盖了 98%的国土面积。获得了中国猪瘟流行病学研究数据和 554 条 E2 基因序列,分析表明中国猪瘟病毒流行毒株 32 年来均为 4 个基因亚群,即 2.1、2.2、2.3 和 1.1,其中 2.1、2.2、1.1 基因亚群没有地区上的差异,2.3 主要分布于中国的广东、广西、福建、湖北、湖南等南方地区,数量少,不是主要流行毒株。一直没有监测到基因 3 群,但是在周边的国家和地区如韩国、泰国、台湾等均有基因 3 群,应严密加强监测。研究填补了国际上 CSFV 分子流行病学研究缺乏中国数据这一空白,查清了中国猪瘟分子流行病学的本底。因此建立一整套连续、可靠、完整、系统的国内外猪瘟流行病学资料,继续开展不间断的分子流行病学跟踪调查,实时跟踪猪瘟病毒的变异特征及抗原性变异程度,监测新的猪瘟流行毒株的情况和疫苗对流行毒株的有效性,对中国猪瘟防控具有十分重要的意义。地理信息系统(Geographic InformationSystem,GIS)是一个用于输入、存储、检索、分析和输出空间信息的计算机程序系统。该系统具有强大的空间分析能力,能解决疫病空间分布的可视化、疫病分布模式和对疫病传播范围扩散或缩小的动态模拟等问题。对疫病流行规律的揭示、疫病预警预报、控制计划的制定和对疫病控制效果评价等方面具有十分重要的作用和意义,逐渐成为疫病流行趋势研究和防控决策的重要工具之一。数据管理不再仅仅是存储和管理数据,而转变成了用户所需的各种数据管理方式。国外医学数据库应用已经非常广泛,医学文摘数据库(MEDLINE)和美国国家医学图书馆数据库Internet Grateful Med 就是取自美国和其他 70 个国家3900 种生物医学期刊,生物谷 http://www.bioon.com内有更详细的介绍。【前人研究进展】中国在疫病信息系统方面的研究和应用已取得初步成效。数据库已经广泛应用于传染病信息的采集和数据分析,将数据库和 GIS 技术与流行病学相结合,首先形成了非典型性肺炎(SARS)数据库。此后,在动物流行病学领域的应用,形成了系统的《国家动物卫生信息系统(National Animal Health Information System,NAHIS)》系统。2004 年中国动物卫生与流行病中心在 NAHIS 的基础上开发了突发动物疫病决策支持系统 ( Contingent Animal Diseases Decision SupportSystem,CADDSS)系列的第一个软件即为高致病性禽流感信息系统(HPAIinfo);同年又开发了 CADDSS的第二个软件口蹄疫信息系统(FMDinfo),因此NAHIS 是可以不断拓展的 GIS 技术平台。欧盟分别建立了可进行遗传进化分析的猪瘟数据库和以地图为界面的野猪监测数据库,这些数据库已作为欧盟

成员国各地区及其兽医执法机构早期的预警系统和决策支持工具,并且还作为欧盟和成员国进行全欧盟或本地化时间、空间、科学评价综合性的风险分析工具。【本研究切入点】结合数据库技术、GIS技术与生物信息学技术,对上述宝贵的 CSF 流行病学数据进行归纳整理,建立中国猪瘟流行病学信息系统(CSFinfo)。【拟解决的关键问题】对积累的CSF 的流行病学数据进行数据库管理,从而对该病的监测提供必要的技术支持和数据统计分析手段,为政府和养殖场 CSF 防控提供可靠的疫情资料具有十分重要的意义。

1、材料与方法

本研究于 2005—2012 年在中国兽医药品监察所猪瘟实验室、军事医学科学院军事兽医研究所和中国动物卫生与流行病学中心进行。

1.1 材料

1.1.1 毒株序列及相关背景信息

1.1.1.1 自采数据 

754 株中国流行毒株由中国兽医药品监察所保存并归档。从 1958—2012 年,31 个省(市、自治区),全部流行株按地区统计。554 株中国 CSFV E2 基因序列由中国兽医药品监察所、军事兽医研究所和中国动物卫生与流行病中心测定并归档。从 1979—2012 年,包括 1.1 亚群、2.1 亚群、2.2亚群和 2.3 亚群 4 个基因亚群,国内 31 个省(市、自治区)按地区统计。

1.1.1.2 欧盟 

CSF 参考实验室数据(包括中国台湾数 据) 引自 CSF 数据库的 642 株 CSFV E2 基因序列(http://viro08.tiho-hannover.de/eg/csf)。从 1958—2006年,包括 1.1 亚群、1.2 亚群、1.3 亚群、2.1 亚群、2.2亚群、2.3 亚群、3.1 亚群、3.2 亚群、3.3 亚群、3.4亚群 10 个基因亚群。

1.1.2 软件和工具

1.1.2.1 ArcGIS Desktop:地理信息系统应用软件,美国 ESRI 公司(Environmental Systems ResearchInstitute,Inc.)产品。

1.1.2.2 ArcMapObjects : ArcGIS 空间数据( GeoDatabase )调用工具,美国 ESRI 公 司(Environmental Systems Research Institute,Inc.)产品。

1.1.2.3 Delphi:应用开发工具,美国 Borland 公司产品。

1.1.2.4 DNAStar 6.0 软件:DNA 序列分析应用软件,美国 DNASTAR 公司产品。

1.1.3 CSFinfo 的数据组成

1.1.3.1 空间数据:中国数字地图(1﹕100 万,国际版,2000 年出版)。

1.1.3.2 业务数据:CSFinfo 数据分为自采数据和欧盟 CSF 参考实验室 CSF 数据库数据。

1.2 CSFinfo 的构建方法

该系统由数据库模块、后台数据维护模块和前台数据查询统计模块 3 个模块组成,并关联了 DNA Star6.0 软件,其构建方法如下。

1.2.1 数据库模块 

CSFinfo 系采用微软公司的数据库软件(Microsoft Office Access),同时采用 ESRI公司软件(ArcGIS)特有的地理空间数据存储格式(GeoDatabase),并使用美国 Borland 公司的 Delphi开发工具开发和部署的应用系统。其具体构建过程如下:首先通过对 CSFV 流行病学及分子流行病学研究结果的数据分析,确定系统的边界,明确对系统的各种要求,完成 CSFinfo 系统需求分析;然后进行CSFinfo 数据库定义,并得到数据字典描述的数据需求和数据流程图描述的处理需求。最后运用数据库管理系统(DBMS)提供的数据语言及其宿主语言,根据逻辑设计和物理设计的结果建立数据库,编制与调试应用程序,录入数据,并进行试运行。

1.2.2 后台数据维护模块 

根据业务主表及子表,基础表(字典表)中的详细字段,设计输入维护界面,完善数据输入,美化用户界面。分析采用的原始业务资料,规范其中的业务数据,形成结构化的符合软件工程定义的数据需求文档。根据建库需求文档形成一致的需求文档,在需求文档和系统确定的技术方案的基础上,按照软件设计工程的标准形成软件设计文档。在形成软件设计文档的基础上,设计出符合软工程的用户界面,经试运行,最终确定用户界面,完成用户界面设计。按照软件设计和用户界面进行软件详细设计,在软件详细设计过程中完成软件详细单元设计,接着进行实际编码工作,形成软件产品雏形。进行软件产品测试,如果达到软件工程测试的要求,再试运行,如果产生错误或功能差异,返回软件编码工作修改软件产品,直到符合用户需求定义。

1.2.3 前台数据查询统计模块 

根据对数据查询统计的要求,分析提取查询统计条件,整理完善查询统计界面。其实现过程与后台数据维护模块具有一样的开发设计流程,符合软件开发的规范要求,即 CSFinfo的建立经过了需求分析、设计、编码实现测试、测试及维护等 5 个阶段。包括数据的(1)收集、整理、规范、流行病学调查;(2)设计数据库结构、指标、标准化方法;(3)开发数据库平台、编制软件;(4)制定数据质量控制和管理方法;(5)开发数据研究的方法和技术;(6)数据的常规录入。

1.2.4 DNAStar 6.0 软件 

将 DNAStar 6.0 生物信息学分析软件作为软件模块,与其它模块进行嵌合,通过数据库公共应用程序访问接口与关系型数据库进行通信,通信过程由任务、触发、数据模块 3 个部分组成。DNAStar 6.0 软件从数据库获得信息源后,在本模块内进行数据分析,将结果在查询界面中显示。

2、结果

2.1 CSFinfo 的构建

构建的 CSFinfo 包括数据库模块、后台数据维护模块和前台数据查询统计模块,这 3 个模块组成了CSFinfo,具有以下功能:

2.1.1 CSFinfo 数据库模块 

通过对 CSFinfo 需求分析,得到数据字典描述的数据需求和数据流图描述的处理需求,包括 CSFV 毒株信息、区域地点信息和基因分型信息。

2.1.2 CSFinfo 后台数据维护模块 

建成的 CSFinfo后台数据维护模块包括毒株数据录入、修改、简单查询、系统用户管理和毒株地点维护等功能。CSFinfo 毒株数据录入及修改功能:该系统可在地图上直接增加毒株点位置,录入毒株数据。录入或添加方法有两种:方式 1:在地图上添加毒株地点:使用“添加地点”功能,在地图的毒株位置直接点击添加毒株点,通过快速地图定位功能,可方便查找定位相关区域,该方法较常使用。方式 2:直接使用全球定位系统(global position system,GPS)的经纬度值在地图上添加毒株点:添加完地点后,关闭添加地点窗口,添加的地点会直接出现在地点查找窗口中。采取上述两种录入方式均可进行数据查询、修改、删除。

CSFinfo 毒株数据简单查询功能:可以自由指定多个条件查询毒株数据。

CSFinfo 系统用户管理功能:对用户进行管理,设定用户权限,维护系统字典表。

CSFinfo 毒株地点维护功能:用户可根据毒株采集地点的相关信息在地图上手工设定毒株采集地点位置;或根据毒株采集地点的经纬度坐标,输入经纬度程序,根据经纬度自动添加毒株采集地点的位置;还可更改毒株位置和名称。还包括正常的地图操作功能:放大、缩小、移动、全图、按县位置快速定位,包括毒株点代码维护功能:选择毒株点、添加毒株点、删除毒株点、修改毒株点名称等。

2.1.3 CSFinfo 前台数据查询统计模块 

数据查询系统通过在前台 GIS 界面展示以下各种功能,如CSFinfo 地图信息功能、操作功能、测量功能、图例功能及灵活的系统参数设置(图 1)。

微信截图_20171111104405.png

2.2 CSFinfo 用户操作系统

用户通过输入本系统的登录密码进入 CSFinfo 前台,系统启动并进入主界面,即可进行疫情数据地图信息查询、统计分析及数据导出和疫病参考信息查询等 3 大功能。本系统还有一个创新的使用功能就是可将所查询的 CSFV 毒株在 GIS 界面中直接进行基因序列分析,以掌握这些毒株之间的遗传距离。

2.2.1 CSFinfo 毒株信息查询 

CSFinfo 地图信息功能:提供全国省行政图、县行政图、主要水系图、主要铁路图、主要公路图、城镇图、周边国家图。使用放大功能多级放大地图显示范围,当放大到一定比例就会显示全国县级图层,再放大到一定比例就会显示全国城镇图和全国道路交通图。在不同级别显示不同图层内容。

CSFinfo 地图操作功能:地图操作功能包括:放大地图、缩小地图、移动地图、查看疫点信息、测距、画图、图层、退回全图、导出或保存地图图像。

CSFinfo 疫情信息查看:地图中的 CSFV 毒株信息可以按界面左侧的统计查询条件中时间、基因分型、序列类型、地区检索出数据,并按国家、省、地区、县分区域用不同颜色显示。在不同分型毒株的采集地使用不同颜色形状的点表示。在检索条件区域中设置所需条件后点击“刷新”按钮,当前图像中显示的数据就是按此条件检索出的 CSFV 毒株信息。需要查询毒株基本信息时,点击“地图操作功能”中“信息”按钮,即可调出某一毒株的毒株信息表。进一步点击毒株信息中的“导出 Word”按钮,即可调出该毒株的“CSFV 毒株报告表”。

2.2.2 CSFinfo 统计分析 

该系统的查询统计是一个重要的功能,包括对检索的信息查询和统计,此外还可直接在 CSFinfo 界面上进行毒株间的遗传距离分析。

CSFinfo 查询:先选择查询年代、基因型、序列类型和地区或国家的毒株,然后在查询结果页上点击“执行查询”按钮,CSFV 毒株各地区数据一览表将符合查询条件的 CSFV 毒株信息显示在网格中,用户可在此获得所查询的 CSFV 毒株的详细数据(图 2)。点击“保存结果”按钮,主网格中的数据可导入到Excel 表中并被保存。

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CSFinfo 毒株遗传距离分析:点击“打开序列”按钮后,可选择对首先查询出毒株的序列文件采用何种打开方式;如选择点击‘MegAlign’或‘SeqMan’即可分析毒株遗传距离,选择点击“导出到文件夹”即可将查询的毒株序列文件导出到文件夹,(图 3)。CSFinfo 统计:在统计查询条件页面可以设置统计条件。在统计页面选择统计分类,然后点击“执行统计”按钮(图 2)。统计结果可以多种形式显示。统计表形式:在统计页面中,统计表页面显示网格形式的统计数据,点击“保存结果”按钮,将保存当前统计结果到 Excel 中。在表第一行显示的是统计条件,最后一行是合计。

微信截图_20171111104442.png

统计图形式:统计图页面显示图形形式的统计数据,有多种统计图表现方式,随时导出图像文件。可以柱状图、线状图和饼状图表示,并可导出图像,在画图板中编辑图像。

按基因亚群统计相关地区数、毒株数:统计各个基因亚群分布的地区数和毒株数。按地区统计毒株数、亚群数:统计有毒株地区的毒株数和每种亚群的毒株数。

2.2.3 CSFinfo 的其它操作功能 

该系统还有其它查询相关信息、参数设置、维护和数据更新及其它注意事项等功能。

CSFinfo 相关信息查询:该系统还提供了有关 CSF技术规范、法律法规及知识介绍等信息供用户查询。

CSFinfo 参数设置:在参数设置页面,配置了灵活的系统参数设置。用户可以自由设置不同基因分型点的颜色、大小、形状;还可自由设置毒株点或区域在地图上的表现形式,有无毒株区域的颜色。设置完毕后,点击“参数设置”应用用户的设置,切换到毒株信息页面即可看到设置的变化。点击‘恢复默认设置’将恢复所有设置。

CSFinfo 维护、数据更新:用户通过界面的系统维护功能键还可进行数据库维护及数据更新,该系统可提供简单易用的数据库修复压缩功能和方便的数据更新包生成功能;此功能还要求包括一个单独的可执行文件,帮助用户方便的完成数据更新操作。CSFinfo 其它注意事项:点击‘帮助’按钮,可以调出帮助页面;点击‘关于’按钮,可以调出关于页面;点击‘退出系统’,退出系统。本程序在1024×768 屏幕分辨率下可以达到最佳使用效果。本程序在进行有关地图操作时,请先将金山词霸屏幕取词功能关闭。

3、讨论

GIS 技术是一门综合性技术,20 世纪 60 年代世界上第一个 GIS 系统由加拿大测量学家R.F.Tomlison 提出并建立,主要用于自然资源的管理和规划,当前一些 GIS 系统已开始使用要素类来实现对空间数据的组织。CSFinfo 采用的 GeoDatabase是 ArcGIS 中一种特有的地理空间数据存储格式,在调用地理空间数据时采用了要素类来组织实现。这种方式按照实体类来组织空间对象,符合空间对象管理的本质,一个空间对象可以被多个图层或视图引用,机制较为灵活,解决了传统方式中空间对象的一致性问题。CSFinfo 系统通过 windows 文件关联功能建立了与 DNAStar6.0 序列分析软件的关联,实现了空间数据应用与序列分析应用的结合,是该系统的一大创新。应用 CSFinfo 可以将任何地区的任何一条序列与数据库中的数据进行序列比对,直接在地图界面进行遗传演化关系分析,追溯可能的疫病传播途径,实现对猪瘟流行趋势的可视化查询。GIS 技术还实现了空间信息的共享和互操作,强调将具有不同数据结构和数据格式的软件系统集成在一起共同工作。CSFinfo 中的地理空间数据在前台数据统计和后台数据维护两个程序中实现了空间信息的共享。随着 CSFinfo 的构建成熟,发展为 Web-CSFinfo-GIS 是必然的趋势,CSFinfo 的发展与完善对于 CSF 流行病学信息数据的使用和疫情控制已显示出良好的应用前景。

关系数据库(relational database)是一个被组织成一组正式描述表格的数据项的收集,这些表格中的数据能以许多不同的方式被存取或重新召集而不需要重新组织数据库表格。关系数据库是在 1970 年由 IBM公司的 E. F. Codd 发明,将关系数据库的 12 条准则的数学定义以简单的关键字语法表现出来,里程碑式地提出了一种功能强大的数据库产品,即结构化查询语言(structured query language,SQL)。CSFinfo 采用的数据库就是关系型数据库 Microsoft OfficeAccess。中国开展数据库与流行病学结合研究是 2003年通过 SARS 应用开始的,建立的国家 SARS 数据库为开展 SARS 相关研究提供公共平台,为临床特征和自然病程研究、分析 SARS 首诊病例、综合评价 SARS临床治疗效果和制定 SARS 临床诊疗指南提供了依据,为 SARS 防治和科学决策提供依据,但是 SARS的建立还没有结合 GIS 技术。CSFinfo 的建立经过了需求分析、设计、编码实现测试、测试及维护等 5 个阶段,整个程序与 SARS 临床和流行病学数据库相似。总之,CSFinfo 的建立可使数据统一管理,统一更新,保证信息的全面系统;使用地图信息显示方式,全面、准确的反应毒株在不同地点/地区的分布状况;使用多种统计图、表灵活地展示当前和历史的各种统计分析数据,方便全面了解流行毒株的发展变化规律;采用ArcGIS、MapObject、COM 等先进的主流开发技术,系统模块化设计,提高了系统的扩展性和管理性;整体开发方案部署合理,兼容后续的系统完善和二次开发。

将 GIS 和数据库应用于流行病学信息管理和处理,是 GIS 和数据库在医学领域应用的一大飞跃和创新,将数据库技术、GIS 技术与 CSF 流行病学数据信息相结合,是经过禽流感和口蹄疫流行病学数据库系统的完善后发展的,形成了系统的《国家动物卫生信息系统》(National Animal Health Information System,NAHIS)系统,NAHIS 是针对动物流行病学专门开发的系统平台。在 NAHIS 的基础上不断拓展 GIS 技术平台,开发 CSF 流行病学信息系统是 GIS 技术发展的必然,也是 CSF 流行病学信息系统建立的重要举措。

目前,CSF 分为三大流行区:(1)东南亚属于老疫区,由于控制措施不力,疫情仍然较重;(2)中南美洲属疫情稳定区,疫病流行逐年减少;(3)欧洲特别是西欧属流行活跃区,即使采取了严密的控制措施,仍经常爆发疫情,是近年 CSF 流行的中心。加强猪瘟的流行病学研究及数据管理,是掌握全球猪瘟流行态势的重要手段,是控制猪瘟重要基础。本研究第一次在中国将数据库技术、GIS 技术与 CSF 流行病学数据相结合,关联生物信息学软件分析系统,建立猪瘟流行病学信息系统(简称 CSFinfo)。该系统将 GIS和数据库应用于流行病学信息管理和处理,是 GIS 和数据库在医学领域应用的一大飞跃和创新,通过建立CSFinfo 可以全面直观掌握 CSF 流行病学的发展变化规律,加强对中国 CSF 流行病学信息的统一管理,提高对 CSFV 流行毒株总体分布、疫情发生发展趋势的科学了解和掌握,提供科学的数据统计分析手段,提高对 CSF 及 CSFV 的研究分析质量、降低决策风险,最终为政府提供科学的疫情预测预报系统,为消灭CSF 提供决策支持。

4、结论

将数据库技术、GIS 技术、生物信息学技术与猪瘟流行病学信息相结合,建立了中国第一个 CSFinfo,使中国成为继德国之后第二个有这种数据库的国家。CSFinfo 完成了空间数据的管理、共享,实现空间数据与业务数据的统一。通过 Windows 文件关联功能建立了与 DNAStar6.0 序列分析软件的关联,实现了空间数据与序列分析应用的完整结合,是该系统的一大创新,较欧盟 CSF 参考实验室的 CSF 数据库更为直观。该系统的建立是是掌握全球猪瘟流行态势的重要手段,是控制猪瘟重要基础。

专家介绍
王琴 

作者介绍:我国猪瘟参考实验室核心成员,致力于猪瘟防控技术研究,近年承担近十余项国家科技支撑及农业部有关猪瘟的专项科研项目,获资助约1,000万元。在猪瘟的流行病学、信息系统的建立、诊断系列新技术研发、疫苗效检替代方法、致病机制研究以及猪瘟的防控与净化技术方面取得了突破性进展。

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