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头孢洛宁的药理作用及其在奶牛乳房炎防治中 应用的研究进展
  

头孢洛宁是第2代头孢菌素类抗生素,是防治干乳期奶牛乳腺炎的有效药物,具有抗菌谱广、杀菌力强、过 敏反应少、毒性低等优点,尤其对金黄色葡萄球菌、链球菌展现出良好的抗菌活性。文章综述了头孢洛宁的研究现状、理化性质、药理和毒理、药代动力学、残留及弃奶期及其在奶牛乳房炎防治中的应用,并对其应用前景作了展望。 

乳房是奶牛的重要器官,奶牛场的经济效益主要是从挤出的牛奶中获得,奶牛乳房炎是养殖过程中一种常见的疾病,奶牛一旦患上乳房炎挤不出奶,或因乳房炎挤出的奶卫生指标不合格,将给牛场造成巨大的经济损失,乳房炎在奶牛生产上常发也多发,被列为“奶牛四大疾病”之首。因此,开发安全、低毒、高效的新兽药来防治奶牛乳房炎非常必要。 

头孢洛宁(cephalonium)是一种头孢菌素类抗生素,对由金黄色葡萄球菌、链球菌等引起的奶牛乳房炎具有很好的杀菌作用。临床应用研究表明,其 具有临床治疗效率高、抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、毒性低等优点,具有很好的临床应用前景。目前国际上有公司推出干乳期奶牛乳房灌注剂。但中国境内此类药物暂时还无相关注册产品。因此,作者就头孢洛宁在奶牛乳房炎防治中的应用进展进行综述。

1、理化性质 

头孢洛宁是第2代头孢类抗生素,其分子式为 C20H18N405S2,相对分子质量为458.51,结构式如图所示,化学名称为((6R,7R)-3-[(4-氨基甲酰吡啶-1-鎓-1-基)甲 基]-8-氧 代-7-[(2-噻 吩-2-基 乙 酰) 氨 基]-5-硫 杂-1-氮 杂 双 环 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧 酸 盐,化学文摘(CAS)登录号是5575-21-3。

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2、药理和毒理 

2.1 作用机理

头孢洛宁含有β-内酰胺环,其作用机理及化学结构与青霉素相同。通过与细菌胞质膜上的青霉素结合蛋白(penicillin-bindingproteinsp,PBPS)结合使其灭活,造成敏感菌内黏肽的交叉联结受到阻碍,使线性高聚物不能转化成交联结构,阻碍细菌细胞壁的形成,从而使细胞壁缺损,缺失了渗透屏障的保护作用,使细胞外的水分不断向菌体内渗,从而引起溶菌,导致细菌死亡。人和哺乳动物的细胞无细胞壁,因此对人体细胞毒性很小。 

2.2 体外抗菌活性

李维静采用微量稀释法研究头孢洛宁、头孢匹 林、阿莫西林和氯唑西林对乳腺炎病原菌的体外抗菌 活性,测定最小抑菌浓度(minimum  inhibitory cincen-tration,MIC),并分别对头孢洛宁、头孢匹林、阿莫西 林、氯唑西林对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乳房链球 菌、停乳链球菌、无乳链球菌的MIC50、MIC90进行比 较,药敏试验结果表明,头孢洛宁对引起奶牛乳腺炎 的主要病原菌均具有良好的抗菌活性。 

Moroni等研究从亚临床乳腺炎奶牛的奶中分离到68株金黄色葡萄球菌,测试其对β-内酰胺类和其他药的抗菌敏感性,最低抑菌浓度记录结果表明,治疗由金黄色葡萄球菌引起的乳腺炎β-内酰胺类抗生素是首选药,与头孢哌酮相比,头孢洛宁对金黄色葡萄球菌更敏感,其MIC50 和MIC90分别 为 0.12和2μg/mL,而头孢哌酮分别为2和16μg/mL,对金黄色 葡萄球菌并不敏感。Owens等在研究确定奶牛乳房炎最佳治疗时间的试验中,确定妊娠前3个月为最佳治疗时机,在这一时期用头孢洛宁治疗时,对金黄色葡萄菌的治愈率为100%,对葡萄球菌其他菌属的治愈率为85%。Bradley等研究 发现头孢洛宁对临床感染乳房炎具有高敏感性,对所有病原菌治愈率超过90%;Shephard 等及 Newton等研究发现头孢洛宁对奶牛乳腺炎有较好的治愈率,这些研究表明该药是治疗干乳期奶牛 乳腺炎的有效药物。 

Moroni等从泌乳期奶山羊乳中分离到70 株葡萄球菌,评价其易感性,结果表明头孢洛宁对表 皮葡萄球菌敏感(MIC90=0.24mg/L),而头孢哌酮 对葡萄球菌属不敏感。Moroni等还从乳腺感染的奶山羊乳中分离到表皮葡萄球菌(Staphy lococ-cuscaprae,SCAP)、山羊葡萄球菌(Staphylococcuse epidermidis,SEPI),头孢洛宁对SCAP、SEPI 的 MIC50均为0.06μg/mL,而 MIC90分别为0.97和0.12μg/mL。另外,Chart等报道,8头奶牛感染溃疡棒状杆菌,这些菌对氯唑西林耐药,而用头孢洛宁治疗后,感染奶牛得到治愈。 

2.3 毒性作用 

研究表明,头孢洛宁的急性毒性很低。大鼠、小鼠经口服给药,LD500分别为>5000和>12000mg/kg体 重。大鼠、小鼠经皮下给药,LD500均为>5000mg/kg 体重。雌性 大 鼠、小 鼠,经 腹 腔 给 药,LD500 分 别 为 >2680和3400mg/kg体重,腹膜内给药有抑制自 主运动、腹部下垂和镇静的副作用。病理检测报显示在口服和皮下给药治疗致死的情况下未发现肠 内容物,但在腹腔给药的治疗动物中有局部的组织 损伤,很少的证据表明有全身性毒性。 

在大鼠中进行4和13周两种重复口服剂量的毒 性研究,两个不同时间段的研究给以不同的剂量。在 13周的研究中,每天接受>440和>462mg/kg体重的 雄、雌鼠盲肠的尺寸增加,高剂量处理的雄、雌鼠血酮 升高,血浆球蛋白减少。两个不同时间段的研究均发 现,低剂量无副作用,且试验中使用的剂量范围与人类 安全无关。大鼠的口服致畸毒性研究表明在日粮中头 孢洛宁剂量为20、200、2000mg/kg体重时未观察到致 畸毒性和生殖毒性。在原核生物的致突变测试和大鼠 的淋巴瘤细胞试验中未发现致突变性。

3、药代动力学 

在干乳期的奶牛中,每个乳区采用乳房内灌注 250mg未放射性标记的头孢洛宁治疗后,在8、12 和24~72h的血药浓度分别为0.21~0.42、0.15~0.27、<0.1μg/mL,用 标 记 的 头 孢 洛 宁 给 药 后,在 36h血药 浓 度 峰 值 为0.268μg/mL。在 检 测 的 两 头牛中,在每个乳区灌注商品头孢洛宁250mg后, 在 尿 中 出 现 高 浓 度 的 头 孢 洛 宁,在 1 d 时 浓 度>23μg/mL,分 别 在 8 和15 d 慢 慢 减 少 到<0.08μg/mL。在另外 的 研 究 中,头 孢 洛 宁 通 过 乳房 给 药,在 12h 时,尿 中 排 泄 浓 度 是 4.55~ 24.10μg/mL,在19d后缓慢减少到0.26μg/mL, 之后减少到<0.08μg/mL。 

在放射性标记头孢洛宁的试验中,对干乳期的 奶牛每个乳区灌注放射性标记的头孢洛宁250mg, 通过尿液和粪便排出,在治疗后的3d内,约29%的 放射 剂 量 通 过 尿 液 排 出,2%通 过 粪 便 排 出。在 第 7、14、21 天,尿中的放射活性分别是灌注剂量的 0.7%、0.4%和0.4%,而粪 便 中 的 放 射 活性分别是 灌注剂量的0.3%、0.08%和0.03%。在1~3、7、14、 21d尿液 和 粪 便 中 放 射 物 质 的 总 和 为 灌 注 剂 量 的 49.93%。放射性标记的头孢洛宁灌注到8头干乳期奶 牛乳房中,在灌注后,期望的产犊日期为(53±3)d,在 灌注后48h,血浆中Cmax为(0.015±0.038)μg/g。血浆 中的放射活性在96h时降低到0.085μg/g。

4、残留及弃奶期 

4.1 残留 

在干乳期的奶牛中,每个乳区灌注250mg放射性标记的头孢洛宁,在产犊前11~42d灌注给药。动物在产犊后7d屠宰。停药18d后,在肾脏、肝脏、肌肉和脂肪的残留浓度分别为265、43、<13 和<23μg/kg。停药49d后,组织的残留浓度为146、28、< 13和<23μg/kg。在乳房组织的总残留 浓度低于114~644μg/kg。 

用7头奶牛研究牛奶中的残留消除,每个乳区 灌注250 mg 放 射 性 标 记 的 头 孢 洛 宁,在 灌 注 后 11~17d或29~37d产犊,产后第一次挤奶放射性 残留为666~6544μg/Kg,头孢洛宁的浓度为10~ 448μg/Kg。在产犊前41~71d通过乳房灌注放射 性标记的头孢洛宁,在灌注后7d约40%的剂量排 泄出:尿 液 33% ~36%、粪 便 5%、牛 奶 低 于3%。 在另外的研究中,选择20头干乳期的奶牛,干乳期 为29~97d,在干乳期最 短 的29d的 奶 牛,在 第5 次挤奶后牛奶中头孢洛宁浓度为180μg/kg,而 在 第22次挤的奶中残留浓度低于10μg/kg。而2头 干乳期为97d的奶牛,一头在第2次的奶中残留浓度 低于10μg/kg,而在另一头奶牛挤出的乳中未发现有残留。 

4.2 弃奶期 

干乳期奶牛乳房灌注头孢洛宁(头孢洛宁含量 为250mg/支)后,弃奶期为4d;如给药后54d内 产犊,给药后54d加96h后的乳可供食用,确保至 少7次完整挤出的牛奶被弃掉。张奥博选择4头 即将进入干乳期的健康荷斯坦奶牛进行研究,结果 表明奶牛干乳期乳房灌注苄星头孢匹林或头孢洛宁 乳房灌注剂后至下一泌乳期开始,其所分泌的乳汁 中头孢匹林和头孢洛宁的残留量均低于欧盟规定的 最高残留限量(10μg/kg)。李 维 静则 选 取40头 进入干乳期的奶牛进行试验,也得出相同的结论。 

5、在奶牛乳房炎防治中的应用 

乳腺炎发病率高,危害大,是奶牛的多发疾病, 微生物、物理、化学及饲料管理等方面因素都能引起奶牛的乳腺炎,其中微生物是主要的危害因素。为了减少其发病率,采取控制奶牛饲料配比,改善奶牛生长环境,加强科学管理,使用药物来防治乳房炎亦 是一种有效的措施,不同时间段的给药是这种方式的体现。干乳期是治疗乳房感染的理想时期,也是新感染的高危时期。干乳期治疗的目的在于治疗隐性感染,预防在干乳期间新的感染。在干乳期治疗有很多优点,如治愈率高于泌乳期,特别是治疗金色葡萄球菌;在治疗期间无牛奶的损失;最低的抗生素残留;产犊后体细胞数减少;牛奶产量增加接近10%。Parkinson等研究评价干乳期3 种抗生素剂型的疗效,其中比较了氯唑西林(7周)、 头孢洛宁(10)的疗效,结果表明在干乳期无奶牛 感染乳房炎,在产犊后10d有16头奶牛患上乳房炎,在发病率上无差异。与氯唑西林治疗的奶牛相 比,在头孢洛宁治疗组的奶牛中7d的体细胞数(somatic  cell  count,SCC)均值低。McDoungall将 自行研发的头孢洛宁乳房注入剂与上市的产品(Ce-pravin)进行了比较研究。预防性试验结果表明,两个给药组与空白对照组相比,在新增感染、致病菌感染率及SCC数量方面,都有明显的降低;在治疗性试验中,新研发制剂的治愈率达到92.6%,参比制剂的治愈率达到94.7%。Bryan等研究评价两种头孢洛宁制剂产品 的疗效,结果显示对所有病原菌细菌学发病率为:治疗组(新制 剂)78.0%、对照组(现存参考制剂)75.7%;新感染乳房炎患病率为:治疗组16.1%、对 照组 16%;临床乳房炎估计发病率为:治疗组1.0%、对照组1.1%,表明这两种制剂等 效。多样的体外乳头密封剂可与抗生素在干乳期联合应用,但需频繁使用,特别是在干乳期结束时。密封剂就像在乳管和低级乳窦中人造的屏障一样阻止细菌的感染。Ospina等研究比较两种头孢菌素产品在奶牛干乳期应用乳头密封剂的随机非低效性试 验,从8个意大利的商业牧场中选取590头奶牛,登 记并随机接受干乳期头孢唑啉或头孢洛宁治疗,对治愈风险的差异、治疗的可能性、新乳房感染的可能性、产犊和产犊60d临床乳腺炎风险进行评价,结果显示两种产品与乳头密封剂联合使用效果无差别。 这与Berry等和Laven等研究结果一致。

Bates 等研究头孢洛宁单独使用和与乳头密封剂联合应用的效果,试验为两组:接受头孢洛宁组和联合应用组,结果显示在减少产犊后100d临床乳腺炎发病率和产犊后60~80d奶牛SCC>150000 个/mL的患 病率方面,与封闭剂联合应用的头孢洛宁比单独应用头孢洛宁效果好,这与Godden等的研究结果一致,而 Huxley等的研究结果表明密封剂联合应用能减少干乳期乳房内新感染,特别是环境微生物。与密封剂的联合应用是一种发展的方向,有较好的前景,需进一步研究。另外,头孢洛宁还能用于 治疗敏感菌所引起的牛结膜角膜炎。 

Demon等用小鼠乳腺为模型研究头孢菌素 对金黄色葡萄球菌引起乳房炎的效果,小鼠的乳腺模型是评价体内抗菌活性巧妙的工具,与此同时能 降低与牛相关试验的费用,MIC 资料表明头孢洛宁 和头孢匹林在体外更有活性,改变乳房内赋形剂的 应用能提高头孢匹林的抗生素效率,确定赋形剂能 影响体内的抗菌效果。小鼠模型的应用也为奶牛的 临床应用提 供 参 考,具 有 一 定 的 价 值。另外,Brad-ley等研究发现在产犊后,与单纯TS(internalt  sealant  treatment  in  uninfected  cows)处理组相 比,TS与油基抗生素制剂组合使用组中,TS的回收少。虽然测得这并不影响药效,但它确实引发关于当前制定油基抗生素组合适用性的质疑。两产品可能是互溶的,且组合应用可能导致在TS组中黏度 的变化,这可能会影响作为塞子密封的功能。基质的 水性、油性仍要做进一步研究。而就产品专利而言, 目前国内关于头孢洛宁的还较少,吴家鑫等已于 2013年授权一种在干奶期用于预防奶牛隐性乳腺炎 的缓释乳房灌注剂(专号:CN20131008767.9),该灌 注剂(含有头孢洛宁)在干奶期给药,能有效预防奶 牛隐性乳腺炎的发生,具有泌乳期牛奶中无残留的 特点,与国外同类产品相比,该剂型的混悬胶体具有 更好的稳定性。姚志扬于2013年授权一种7-氨 基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法(专号: CN20131074582.5),采用此方法操作简便、反应步骤简单、收率高,以7-头孢烷酸为原 料,简单易得, 市场价格低,大大降低了生产成本。从而为该药的临床应用提供可靠的保证。头孢洛宁属于头孢菌素类抗生素,对于头孢类同类产品的研究,如硫酸头孢 喹肟子宫注入剂、乳房注入剂对泌乳期奶牛的安全性、体外临床疗效、体外药敏试验及残留消除试验, 证明其在临床上是安全、有效、无不良反应、具有良好的治疗作用;头孢噻呋具有抗菌谱广,抗菌活性强,给药后吸收迅速,生物利用度高,半衰期长, 药效持久等特点,其抗菌活性、药代动力学、残留消除等亦验证了它的这些特点,是临床上常用的药物,也符合头孢类药物的特征。而头孢洛宁也具有相似的特点,Wente等研究证实头孢洛宁抑制 葡萄球菌的效果优于头孢喹肟,有很好的开发应用价值。 

6、展 望 

头孢洛宁对金黄色葡萄球菌、链球菌展现出了 良好的抗菌活性,同时对金黄色葡萄球菌、链球菌引 起的奶牛隐性乳房炎、临床乳房炎的预防和治疗都 达到了良好的效果,可作为奶牛乳房炎的局部用药进行广泛推广研究。同时,介于临床奶牛子宫炎、子宫内膜炎等常见生产类疾病,也多由金黄色葡萄球 菌等感染造成,因此,有望开发头孢洛宁产品子宫注 入类产品,用于奶牛子宫炎症的预防和治疗。

专家介绍
李秀波 

作者介绍:基础兽医学博士,副研究员,主要从事新兽药及饲料添加剂的研发工作,兼任中国第四届兽药典委员会委员、中国兽药审评委员会专家。获国家二类新兽药证书3个,获国家发明专利3项,起草兽药国家标准3项。熟练掌握日、英两门外语,参加了2010年版《中国兽药典》的编写工作和我国首部英文版《中国兽药典》的编译工作,主译《日本饲料法规》(90万字)一部,在国内外发表论文30余篇。

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